Entzündung

Inflammation Research Unit (Leiter: Prof. Dr. phil. II Gabriele Schoedon, Prof. Dr. med. Dominik Schaer)

Forschungsschwerpunkt dieser Einheit ist die molekulare Grundlage von Entzündungs-antworten, im weitesten Sinne also Elemente der „innate Immunity". Die Einheit hat zwei neue Signalwege in Makrophagen definiert, den anti-inflammatorischen CD163-Weg, sowie den pro-inflammatorischen Wnt5A-Weg.

Im Rahmen einer Untersuchung der primären Entzündungsantwort von Makrophagen mittels systembiologischer Analysen identifizierten wir Wnt5A als denjenigen Faktor mit dem grössten Ausmass an Regulation. Wnt5A zeigte sich als ein via Toll-like Rezeptoren induzierter, und durch anti-inflammatorische Mediatoren stark regulierter Signalweg, welcher eine bedeutende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Entzündungsantwort (Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie IL-1, MCP, IL-6) bei schwerer systemischer Entzündung/Sepsis spielt. Wnt5A kann aber auch bei chronischen Entzündungen eine tragende Rolle spielen. Dabei sind die genauen Abläufe des Wnt5A-Weges in Makrophagen (autokrines Wnt5A Signalling) oder in Targetzellen wie vaskulären Endothelien (parakrines Wnt5A Signalling) noch weitgehend unbekannt. Dies ist nun Gegenstand eines laufenden Schwerpunktprojektes.

Im Rahmen dieser Projekte konnten vollkommen neue Erkenntnisse über Signalwege von Wnt5A in Makrophagen und Endothelzellen gewonnen werden. In Makrophagen läuft das inflammatorische Wnt5A signalling überwiegend via den Rezeptor Frizzled (Fzd)-5 und den Signalweg CaMKII-NfkB ab. Dabei kommt es zu einem autokrinen Loop, bei welchem Wnt5A selbst wieder Wnt5A induziert, unabhängig von TLR-Aktivierung. Das bedeutet, dass bei Sepsis die Entzündungsprozesse, einmal angetriggert, auch in Abwesenheit eines mikrobiellen Stimulus weiterlaufen. Dies ist gut mit klinischen Beobachtungen vereinbar. Bei diesem autokrinen Loop kommt es zur Bildung eines internalisierten Komplexes aus Fzd5/Wnt5A und Calmodulin, der als Signalosom wirkt. Diese Internalisierung des Wnt5A-Komplexes wird durch Caveolin-1 vermittelt, einem Membranprotein, welches durch Wnt5A stark aufreguliert wird. Der Internalisierungsprozess, und damit der autokrine Loop, konnten durch den Rezeptor-Antagonisten sFRP-1 nahezu komplett unterdrückt werden. Dies deutet auf eine völlig neue therapeutische Möglichkeit bei schweren systemischen Ent-zündungen/Sepsis hin.

In den „Targetzellen" für sezerniertes Wnt5A (parakrines Wnt5A signaling), fanden wir einen vom Wnt/Fzd völlig verschiedenen Signalweg. Genomweite Analyse der spezifischen Antwort auf exogenes Wnt5A zeigt, dass in Gefässendothelzellen ausschliesslich Gene und Pathways, welche mit der Organisation des Zytoskeletts assoziiert sind, reguliert werden. Wnt5A signalisiert dabei nicht über Fzd5, CaMKII ist nicht aktiviert, NfkB spielt ebenfalls keine Rolle.

Zudem konnte der erst kürzlich als „alternativen Wnt-Rezeptor" beschriebene Rezeptor RYK identifiziert werden, welcher in sehr hoher Dichte bereits konstitutiv auf Gefässendothelzellen exprimiert wird und durch IL-1, das bei Sepsis durch Wnt5A ebenfalls induziert wird (s.o.) weiter hochreguliert wird. Das Wnt5A/Ryk - Signal wird downstream via den ROCK-LIMK2-Cofilin-1 Pathway vermittelt. Besonders Aktin-Stressfibers und Adherens-Junktions sind betroffen. In der Folge kommt es zu einer massiv erhöhten transendothelialen Permeabilität. Systemische Vascular Leakage ist ein weiteres schweres Symptom bei schwerer systemischer Entzündung und Sepsis. Die Stressfiber-Bildung sowie die resultierende erhöhte Permeabilität der Gefässendothelzellen konnte durch den Ryk-spezifischen Wnt-Antagonisten WIF-1 nahezu komplett verhindert werden, sFRP1 hatte keinen Effekt. Dies impliziert einen weiteren möglichen therapeutischen Ansatz für systemische Entzündung und Sepsis, mit spezifischem Target auf den Gefässendothelzellen. Wir konnten also 2 bisher unbekannte Wnt5A-Signalwege identifizieren, welche eine essentielle Rolle bei der Entzündungsantwort im Gefässystem spielen und möglicherweise Schlüsselpathways in akuten und chronischen Entzündungsprozessen sind. Dies ist Gegenstand weiterer Experimente.

Weiterer Schwerpunkt der Arbeit mit Makrophagen ist die Erforschung des Scavenger-Rezeptors CD163 und die Erforschung der Hämoglobintoxizität sowie Detoxifikation.

Systemische und lokale Hämolysen (z. B. bei Sichelzellanämie, Malaria, Bluttransfusionen, extrakorporelle Kreisläufe, sowie lokal in einer atherosklerotischen Plaque) führen zu Hb-Exposition von Zellen und Geweben. Im Falle einer systemischen Hb-Exposition entsprechen die pathophysiologischen Effekte einer endothelialen Dysfunktion, einer Häm-vermittelten Nierenschädigung, sowie oxidativen Schäden im Gefässsystem. Zusätzlich spielen Häm, Hb oder Hb-Degradationsprodukte als Modulatoren der innate Immunity eine grundsätzliche Rolle in der Regulation von Entzündungsprozessen. Unsere Forschung konnte zeigen, dass endogene Hb-Scavenger Proteine wie Haptoglobin oder Hämopexin genutzt werden können um die systemische toxische Aktivität von Hb zu neutralisieren.

In einem internationalen Kollaborationsprojekt, welches vom Bund (Kommission für Technologie und Innovation, KTI) substantiell gefördert wird, werden diese Plasmaproteine zusammen mit einem Industriepartner zu klinischen Therapeutika weiterentwickelt. Gleichzeitig die Mechanismen der Hb-Toxizität und die Funktion der Scavenger-Proteine mittels einer breiten Palette von molekularen und systembiologischen Methoden systematisch weiter untersucht. In diesen Projekten wurden unter anderem Degradationsprodukte von Hb als pro-inflammatorische und pro-apoptotische Trigger, und eine Proteasom-Inhibitor Aktivität der Porphyrin-Struktur von Häm als neuen zytotoxischen Mechanismus identifiziert.

Die Gruppe Inflammation ist zu einem grossen Teil aus Drittmitteln finanziert und besteht aus 9-10 Personen. Die Gruppe setzt sich ca. zur Hälfte aus Naturwissenschaftlern und Medizinern mit klinischem Hintergrund zusammen. Das Team wird durch eine technische Laborfachkraft ergänzt. Nachwuchskräfte werden im Rahmen der MD-PhD und MD-Master of Medical Biology Programme der UZH, respektive im Rahmen des akademischen Weiterbildungs- Tracks für Assistenzärzte und Oberärzte der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin ausgebildet. Mit dem Center of Biologics Evaluation and Research (CBER, FDA, Bethesda) haben wir eine intensive Zusammenarbeit etabliert, welche mehreren Mitarbeitern aus unserer Gruppe ermöglicht, im Rahmen eines Austauschprogramms einen Teil ihrer Projekte in den USA zu bearbeiten.

Die Gruppe Inflammation ist zusätzlich für die Spezialsprechstunde für systemische Entzündungskrankheiten verantwortlich (Prof. Dominik Schaer, Dr. Florence Vallelian). In dieser Spezialsprechstunde werden ambulante und stationäre Patienten mit einer breiten Palette von entzündlichen Krankheiten (unklare Entzündungen, Autoimmunkrankheiten, Vaskulitiden und auto-inflammaotrische Syndrome) diagnostiziert und behandelt. Das interdisziplinäre Kader der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin mit Spezialisten FMH Allergologie und klinische Immunologie, FMH Infektiologie und FMH Nephrologie gewährt eine breite fachliche Abstützung dieser Sprechstunde. Das Team der Entzündungssprechstunde ist auch aktiv in der Aus-, Weiter- und Fortbildung von Medizinstudenten, Assistenzärzten und niedergelassenen Internisten engagiert.